סטטינים הסיפור האמיתי
פרופסור דוד רוט
הייתרונות
הקשר בין רמה גבוהה של כולסטרול למחלת לב כלילית ידוע כבר יותר מ 40 שנה לפי מחקרים אפידמיולוגים דוגמת ה Framingham , וה MRFIT. לפי מחקרים אלה התברר כי אנשים אשר באופן טבעי רמת הכולסטרול בדמם פחותה מ 150 מג/דל, אינם מפתחים מחלה כלילית. כלומר הכולסטרול הוא תנאי הכרחי אך לא מספיק (אלא אם כן הוא בערכים גבוהים באופן חריג) להתפתחות טרשת עורקים ומחלה כלילית.
במהלך השנים נעשו ניסיונות רבים להוריד רמת כולסטרול על ידי תרופות שונות אך התוצאות לא הראו תועלת חד משמעית. הייתה ירידה בתחלואה ותמותה ממחלת לב אך לא הייתה ירידה בתמותה כלילית. לכן לא היה ברור אם יש תועלת בהורדת כולסטרול. בנוסף התרופות שהיו בשימוש אז גרמו לתופעות לוואי שהקשו על נטילתן לאורך זמן.
התמונה השתנתה לחלוטין בשנות ה 90 של המאה הקודמת. אז החל שימוש בקבוצת תרופות חדשה ה”סטטינים” תרופות אלה מעכבות את אנזים המפתח המייצר את הכולסטרול הרע (LDL) בכבד, וכך מורידות משמעותית את רמתו של הכולסטרול הרע בדם.
מחקר סקנדינבי מ 1994 (שכינויו 4S) הוא הראשון שהוכיח כי הורדת רמת הכולסטרול הרע בדם מועילה בריאותית באופן חד משמעי: במחקר זה טיפול בסטטין (סימבאסטטין) באנשים עם רמת כולסטרול גבוהה במשך כ 6 שנים, גרם לירידה בתמותה כללית (וכמובן שגם בתמותה לבבית ובתחלואה) בהשוואה לפלסבו. מחקר זה כמובן הוכיח קשר סיבתי בין הכולסטרול למחלה הכלילית.
מאז פורסמו מחקרים דומים רבים מאד שעשו שימוש בסטטינים שונים (פראבאסטטין, סימבאסטטין, אטורבאסטטין, רוזובאסטטין) ליתר דיוק עד כה פורסמו 27 מחקרים ראנדומליים גדולים שהשוו (בדומה ל 4S) טיפול בסטטין לפלסבו או מחקרים חדשים יותר אשר השוו טיפול במינון גבוה של סטטין למינון נמוך. בכל המחקרים האלה השתתפו למעלה מ 174,000 בני אדם. כל המחקרים הראו תוצאות דומות של ירידה בתחלואה ותמותה גם כאשר הטיפול ניתן לשם מניעה ראשונית, ובעיקר כטיפול במניעה שניונית של מחלה כלילית. בנוסף נראתה ירידה בשיעור אירועים מוחיים (ללא עליה בשיעור דמם מוחי).
התוצאות הן חד משמעיות: סטטינים מקטינים תחלואה- מקטינים סיכון להתקף לב וארוע מוחי, ומאריכים חיים. בחלק מהמחקרים הראו שטיפול בסטטינים הפוטנטיים (ליפיטור וקרסטור) יכול לעצור את התקדמות טרשת העורקים.
אך כמובן שכל תרופה שעובדת גורמת גם לתופעות לוואי.
למזלנו סטטינים אינם גורמים לתופעות לואי קשות או שכיחות. הצרוף הזה של יעילות גדולה ובטיחות גדולה אפשרו את המהפכה שגרמו לה הסטטינים בטיפול במונע במחלה הכלילית.
במחקר שהתפרסם במרץ 2013 בכתב העת לקרדיולוגיה מניעתית של האיגוד האירופי לקרדיולוגיה בדקו חוקרים בריטיים את שכיחות תופעות לואי של סטטינים. החוקרים מציינים כי בעוד דיונים על ערכם של הסטיטינים כטיפול למניעת התקף לב מבוססת על מחקרים ראנדומליים כפולי סמיות, שהשוו סטטין לאינבו, הדיון בתופעות הלואי שלהם אינו מבוסס על מחקרים כאלה. הכל מניחים כי תסמינים המופיעים באדם הנוטל סטטין נגרמים על ידי הסטטין. כך עלולים ליחס לסטטין תופעות שאינן קשורות איליו והיו מתרחשות גם ללא סטטין. כדי לבחון הנחה זו אספו החוקרים את כל המחקרים הראנודמליים כפולי הסמיות המשווים סטטין לאינבו ואשר דווחו על תופעות לואי בשתי הזרועות (זרוע הסטטין וזרוע האינבו).
ב 14 מחקרים שעסקו במניעה ראשונית וכללו 46,262 משתתפים, הסטטינים העלו סיכון מוחלט להתפתחות סכרת ב 0.5% ובו זמנית הפחיתו תמותה באותו שיעור 0.5%
ב 15 מחקרים שעסקו במניעה שניונית וכללו 37,618 חולים, הסטטינים הפחיתו תמותה ב 1.4%
בכל המחקרים גם יחד הסיכון להתפתחות סוכרת היה גבוה משמעותית בנוטלי סטטינים 3% לעומת 2.4% בנוטלי אינבו.
כל שאר התסמינים המיוחסים תדיר לסטטינים כמו כאבי שרירים ועייפות הופיעו בשכיחות דומה בקבוצת הסטטין ובקבוצת הפלסבו.
עליה א-תסמינית של אנזימי כבד היתה שכיחה יותר ב 0.4% בקבוצת הסטטינים לעומת האינבו בשני סוגי המחקרים.
תופעות לואי חמורות במחקרי מניעה ראשונית ארעו בשכיחות דומה בקבוצת הסטטין (14.6%) ובקבוצת האינבו (14.9%). גם במחקרי מניעה שניונית היה שעור תופעות לואי חמורות דומה בקבוצת הסטטין (9.9%) והאינבו (11.2%).
מענין לציין כי גם שעור הפורשים מהמחקרים היה דומה בשתי הקבוצות: סטטין ואינבו.
כלומר רוב תופעות הלואי המיוחסות לסטטינים אינן נגרמות על ידי הסטטין והן משויכות לסטטין רק בשל העובדה שהתופעה הופיעה באדם שנטל באותו זמן סטטין.
לכן לדוגמא אם אדם נוטל סטטין במשך למעלה מ 20 שנה, ולפתע סובל מקרע בגיד רגלו, אין להקיש מכך כי הסטטין אחראי לקרע בגיד. בהחלט יתכן שגם לולא נטל סטטין היה סובל מבעיה זו.
בנוסף לאמור לעיל מחקרים העלו את האפשרות כי יתכן ולסטטינים יתרונות נוספים: הורדת הסיכון להתפתחות של מחלת פרקינסון, והורדת הסיכון להופעת פרפור פרוזדורים. בענין קטראקט הממצאים סותרים: יש מחקר שמצא שסטטינים קשורים בירידה של 20% בסיכוי לפתח קטראקט ומחקר אחר שמצא כי הסטטינים קשורים בעליה בשעור דומה של הסיכון לקטראקט. במאמר שפורסם בכתב העת של הקולג’ הקרדיולוגי האמריקאי בפברואר 2014 עקבו החוקרים אחר חולים עם טרשת קשה של עורקי הרגליים, אשר עברו הרחבת עורק ברגל בצנתור. הם מצאו כי אלה שטופלו בסטטין לקו בפחות התקפי לב, אירועים מוחיים וצורך בקטיעת גפה לעומת אלה שלא טופלו בסטטין. התמותה הכללית הייתה קטנה יותר בקרב מקבלי הסטטין. כל זאת למרות שהחולים שקיבלו סטטין היו מלכתחילה במצב קשה יותר מאלה שלא טופלו בסטטין: היו ביניהם יותר סוכרתיים, יותר חולים עם מחלת לב קודמת, והם סבלו ממחלה קשה יותר בעורקים ההיקפיים.
במהלך השנים פורסמו כאמור מחקרים רבים בנוגע לסטטינים. בחלק מהמחקרים נאסף מידע גם לגבי שכיחות של אין אונות. מבין מחקרים אלה היו שהראו שיפור בזקפה בקרב המטופלים בסטטין ואחרים הראו עליה בשכיחות אין אונות בקרב המטופלים. במרץ 2014 פורסם בכתב העת The Journal of Sexual Medicine מאמר שסקר 11 מחקרי סטטינים ראנדומליים (שבוצעו בשיטת Randomized controlled trial) ודווחו בין היתר גם על מצב האונות. מסקנת המחברים היא שטיפול בסטטינים גרם לשיפור משמעותי בתפקוד המיני של גברים. השיפור בתפקוד המיני שהושג היה בסדר גודל של שליש עד מחצית מהשיפור הצפוי מתרופות כגון ויאגרה, סיאליס או לויטרה.
החסרונות
החסרונות של הסטטינים נובעים מתופעות הלואי שלהם שכאמור אינן שכיחות ואינן קשות, כמו כן יש מספר אמונות רווחות בנוגע לנזק שגורמים הסטטינים שאין להן אחיזה במציאות:
עליה באנזימי כבד- מתרחשת בכ 2% מנוטלי הסטטינים. ה FDA פרסם ב 2012 המלצות לפיהן אין צורך במעקב שגרתי אחרי רמת אנזימי כבד אצל נוטלי סטטינים, כיון שהתופעה נדירה. יש להגביל את הבדיקות לפי חשד קליני בלבד. אם נלקחת בדיקה ומאובחנת עליה באנזימים עד פי 3 מהערך הנורמלי העליון אין צורך להפסיק את הסטטין, ויש להמשיך מעקב בלבד. אם העלייה משמעותית יותר יש להפסיק את הסטטין. לעתים הורדת מינון תורמת לירידה ברמת האנזימים.
בכל אופן מדובר בבעיה הפיכה כלומר הפסקת הסטטין מחזירה את המצב לקדמותו ואין פגיעה כרונית בכבד.
לעיתים סטטין עשוי להועיל לכבד: כבד שומני גורם לעליה באנזימי כבד. סטטין עשוי להקטין את כמות השומן בכבד ועל ידי כך לגרום לירידה ברמת אנזימי הכבד.
כאבי שרירים מתרחשים בעד 10% מנוטלי הסטטינים. לרוב אין סימנים מעבדתיים לנזק לשריר (כלומר אין עליה באנזימי שריר בדם). תופעה זו גורמת לרוב מקרי האי סבילות לסטטין (כלומר הפסקת הטיפול). לעיתים מעבר לסטטין מסוג אחר פותר את הבעיה.
סרטן הועלה חשש שהורדת רמת כולסטרול גורמת לעליה בסיכון לפתח ממאירויות, אך המחקרים המרובים שבהם נבדקו הסטטינים שללו תופעה זו. לא נמצאה עליה במחלת הסרטן במטופלים בסטטינים.
סוכרת מחקר שכונה JUPITER אשר השווה טיפול ב רוזובאסטטין לפלסבו הראה ירידה בתחלואה ותמותה בקבוצת הטיפול, אולם בנוסף נצפתה עליה בסיכון להתפתחות סוכרת סוג 2 (של מבוגרים) בקבוצה שקיבלה את הסטטין. ממצא זה גרם לפרסום מחקרים שבדקו את שעור אבחון סוכרת חדשה בכל מחקרי הסטטינים מול פלסבו. כל מחקר לחוד לא הראה עליה בשכיחות הסוכרת בקבוצת הטיפול בסטטין, אך קיבוץ כל המחקרים יחד הראה עליה של 9% באבחון סוכרת חדשה במטופלים שקיבלו סטטין. מחקר דומה בדק את שיעור הופעת הסוכרת במחקרים שהשוו טיפול אנטנסיבי בסטטין (מינון גבוה של סטטין פוטנטי) מול טיפול מתון (מינון נמוך של סטטין חלש) גם כאן כל מחקר לחוד לא הראה עליה בשכיחות הסוכרת, אך קיבוץ תוצאות המחקרים הראה עליה של 12% בשעור הסוכרת החדשה בקבוצת הטיפול האנטנסיבי. יש להדגיש כי בשני המחקרים הללו התחלואה והתמותה של קבוצת הטיפול בסטטין או של קבוצת הטיפול האגרסיבי היו נמוכים יותר בכ 20% מאשר בקבוצת הפלסבו או קבוצת הטיפול המתון. כלומר חרף העלייה הקלה בסיכון לסכרת האפקט “נטו” של הטיפול בסטטין חיובי.
ככל שהסיכון לאירוע לבבי גבוה יותר, כך גדולה יותר התועלת הצפויה מהטיפול בסטטין.
בחולים בעלי המצויים בסיכון גבוה לאוטם לבבי התועלת הצפויה מטיפול בסטטין מבחינת מניעת אירועים לבביים עולה פי 4 על הנזק האפשרי מבחינת סוכרת.
לסיכום: טיפול בסטטינים עלול לגרום בשכיחות נמוכה להופעת סוכרת. תופעת לוואי זו מתגמדת אל מול התועלת הגדולה של הטיפול במניעת תחלואה קרדיו-וסקולארית במטופלים בסיכון גבוה.
יש לציין כי הסיכון לפתח סוכרת עולה ככל שהסטטין פוטנטי יותר ומינונו גבוה יותר. הפראבאסטטין, הסטטין החלש ביותר, נמצא מגן מסוכרת במחקר ראנדומלי!
פגיעה קוגניטיבית טיפול בסטטין עלול לעיתים נדירות לגרום לירידה קוגניטיבית. התופעה הפיכה כלומר הפסקת הטיפול גורמת לחלוף הבעיה. אין קשר בין תופעה זו לדמנציה דוגמת אלצהיימר. נראה כי תופעה זו מתרחשת בעיקר כאשר רמת ה LDL נמוכה מאד (פחות מ 60 מג/דל). כיון שגם באנשים בסיכון גבוה לאירועי לב ההמלצה היא להגיע ל LDL שווה או פחות מ 70 מג/דל אין צורך להוריד את ה LDL לפחות מ 60 מג/דל כך ניתן להוריד את הסיכון לתופעת לוואי זו.
דמם מוחי:
מחקר שפורסם בכתב העת Neurology ביולי 2019 שכלל 96,043 משתתפים והמעקב נמשך 9 שנים. החוקרים חילקו את המשתתפים ל 3 קבוצות לפי ערכי הכולסטרול הרע LDL שבדמם: הם מצאו כי הסיכון לדימם מוחי במשתתפים עם LDL מעל 100 מג % היה דומה לסיכון במשתתפים עם LDL בין 100 ל 70. אך משתתפים להם נמדדו ערכי כולסטרול רע LDL של פחות מ 70 מג% היו בסיכון גבוה פי 170 ללקות בדימום מוחי לעומת שאר המשתתפים. מכאן הסיקו כי LDL נמוך מ 70 מסוכן.
אך לא כך הוא: יש להבדיל בין הפחתת LDL על ידי תרופה או דייטה יזומה לבין LDL נמוך מסיבות אחרות.
החוקרים במחקר הנל בדקו רמות LDL באוכלוסיה גדולה בארה״ב.
ממוצע ה LDL בארה״ב הוא 120-130 וזאת בשל התזונה. אנשים עם LDL נמוך מ 70 באופן ״טבעי״ נדירים בארה״ב (ובמדינות מתועשות בכלל) יתכן ש LDL נמוך מ 70 באנשים הניזונים מתזונה מערבית (שאינם נוקטים בדיאטה מכוונת ולא נוטלים תרופות להפחתת LDL) מהווה סמן לבעיה רפואית המעלה סיכון לדימום מוחי- כלומר ה LDL אינו גורם לדמם אלא סמן לבעיה אחרת הגורמת הן ל LDL נמוך והן לדמם.
עשרות מחקרים על סטטינים ומחקרים חדשים יותר על מעכבי PCSK9 (זריקות להפחתת כולסטרול) הוכיחו כי הפחתת LDL יזומה אל מתחת 70 לא מעלה סיכון לדימום מוחי, אך כן מפחיתה תחלואה ותמותה מהתקפי לב ואוטמים מוחיים.
ועוד עובדה לגבי מחקר זה: אין מדובר במחקר ראנדומאלי אלא במחקר תצפיתי לכן אינו מצביע על קשר סיבתי בין LDL נמוך לבין דמם מוחי.
מי דוחף את הסטטינים?: השמצה אשר לפי התרשמותי מתקבלת בציבור כאמת- היא שמאחורי הסטטינים עומדות חברות התרופות שמטרתן רווח כספי, ואין כאן שום יתרון בריאותי לציבור. הצגה כזו של המצב היא חד צדדית ולא הוגנת. כמובן שחברות התרופות מעוניינות להרוויח, אולם בריאות הציבור במקרה זה יוצאת נשכרת. כפי שתיארתי למעלה העובדה כי כולסטרול הוא גורם סיכון למחלה כלילית, הייתה ידועה כ 20 שנה לפני הופעת הסטטינים. כלומר הצורך בתרופה יעילה להורדת כולסטרול היה קיים שנים רבות לפני גילוי הסטטינים. בשנים אלה נעשה שימוש בתרופות דוגמת כולסטיראמין, פיבראטים וניאצין בכדי להוריד את רמת הכולסטרול. תרופות אלה כאמור לא הוכיחו יעילות מספיקה, וזה עודד את החיפוש אחר תרופה יעילה יותר. כאשר התגלו הסטטינים, והוכחה יעילותם, ברור שהשימוש בהם הפך רחב, וכתוצאה מכך החברות המייצרות אותם הרוויחו מאד. בכל אופן החברות הגיבו לצרכי הרפואה ולא להפך. לא החברות קובעות את ערכי הכולסטרול אליהם מומלץ להגיע. ארגוני רפואה בינלאומיים עושים זאת על פי עובדות רפואיות ולא על פי שיקולים מסחריים.
לסיכום הסטטינים הם מהתרופות המועילות ביותר המצויות בשימוש רפואי. הם חוללו מהפכה של ממש במניעת טרשת עורקים, אוטם שריר הלב- התקף לב וסיבוכי טרשת אחרים. הצלחה (בכל תחום) מושכת אש של בעלי אינטרסים שונים. זה הרקע להשמצות הרבות בנוגע לסטטינים.
כל מי שמצוי בעובדות יסכים שהתועלת בסטטטינים עולה עשרת מונים על הנזק האפשרי. שום תופעת לוואי שתוארה לעיל לא שקולה להתקף לב לאירוע מוחי או למוות.
