מחקר רפואי וחברות התרופות

המחקר הרפואי מקדם את הרפואה. המחקר הרפואי מאפשר לפתח תרופות ומכשור חדשים ויעילים יותר.  מחקר רפואי דורש השקעה כספית גדולה. ללא תקצוב לא ניתן לבצע מחקר משמעותי.

העובדה היא שגופים אובייקטיביים שאין להם ענין כלכלי בתוצאות המחקר הרפואי (כמו ממשלות, אוניברסיטאות או מכוני מחקר באשר הם), ממעטים להשקיע במחקר רפואי יישומי. רוב ההשקעה במחקר רפואי יישומי מגיע מחברות תרופות וחברות מכשור רפואי. לחברות אלה יש כמובן ענין כללי בתוצאות המחקר: מחקר מוצלח מבחינתן הוא מחקר שיוכיח שהתרופה או המכשיר שבבעלותן מועילים ויש מקום להכניסם לשימוש רפואי נרחב.

איך אם כך ניתן לאפשר מחקר רפואי לתועלת האנושות, ובמקביל למנוע השפעה של האינטרס המסחרי על תוצאות המחקר?

ניתן למשל לאסור על חברות התרופות לבצע מחקר רפואי. זה ודאי ימנע את הסכנה בניגוד האינטרסים האמור, אך גם יעצור את המחקר הרפואי, בשל העדר תקצוב. ממשלות וגופים אקדמיים, כאמור, לא יושיעו.

לכן אין מנוס משימוש במשאבי חברות התרופות תוך נטרול היכולת שלהן להשפיע על תוצאות המחקר. למעשה התפתחה שיטה כזו שעובדת לא רע:

– חברת התרופות מפתחת תרופה- למשל סטטין להורדת כולסטרול. ראשית היא בודקת את התרופה על חיות מעבדה לוודא שהתרופה גורמת לתוצאה הביולוגית הרצויה ואין לה תופעות רעילות שפוסלות אותה לשימוש. במידה והתרופה עברה שלב זה בהצלחה מתחילים ניסויים בבני אדם.

-ראשית מבצעים ניסוי על מספר קטן של מתנדבים (עשרות בדרך כלל) ושוב בודקים אם קיימת השפעה ביולוגית רצויה ואין תופעות לואי קשות. כאן גם נקבע המינון האופטימלי של התרופה.

-עד כאן פועלת החברה באופן עצמאי, כעת היא מגיעה לצומת החלטה חשוב: האם תוצאות המחקר עד כה מעודדות ומצדיקות ניסוי פאזה III , כלומר ניסוי שיכלול אלפי חולים-מתנדבים,  שמטרתו להשוות בין התרופה לאינבו, או בין התרופה לטיפול המקובל המחלה. מטרת המחקר לבדוק האם התרופה מועילה – הפעם לא יספיק להראות רק את ההשפעה הביולוגית (הורדת כולסטרול בדוגמה שלנו) אלא ירידה בתחלואה ואפילו בתמותה (ירידה בשיעור אוטם שריר הלב ובתמותה מאוטם שריר הלב בדוגמה שלנו).

במידה והחברה משתכנעת שלתרופה פוטנציאל גדול היא עשויה ליזום מחקר כזה- הדבר כרוך כמובן בהוצאה כספית גדולה מאד והחברה נוטלת כאן סיכון מחושב. החברה נותנת את התקציב למחקר אך ניהול המחקר יוצא מחזקתה.

המחקר מנוהל על ידי חוקר ראשי שהוא רופא בעל שם עולמי בתחום הנחקר, מאחד מבתי החולים המובילים בעולם. לצידו של החוקר הראשי יש ועדת בטיחות בה יושבים אנשי רפואה מתחומים רלוונטיים, שאין להם ענין מסחרי בתרופה הנבדקת. בגיוס החולים המתנדבים משתתפים מרכזים רפואיים רבים לרוב ממדינות שונות (כדי להגיע למספר הדרוש של חולים – לרוב מספר אלפים) למותר לציין שלרופאים במרכזים הרפואיים הללו אין כל ענין מסחרי בתרופה.

המחקר מתנהל בשיטה של אקראיות וסמיות כפולה כך שהחלוקה לקבוצת המחקר או קבוצת האינבו הינה אקראית, והרופאים במרכזים השונים לא יודעים אילו משתתפים מקבלים את תרופת המחקר ואילו מקבלים אינבו. כך מונעים אפשרות להשפעות זרות על תוצאות המחקר.

מחקר כזה מתנהל בדרך כלל על פני מספר שנים, ועדת הבטיחות מקבלת מהמרכזים הרפואיים דיווחים על אירועים חריגים שאירעו למשתתפי המחקר (אשפוזים, פטירות, תופעות לואי) ויש לה סמכות להפסיק את המחקר בכל שלב.

כאשר המחקר מגיע לסיומו מסוכמות התוצאות במאמר רפואי באחריותו של החוקר הראשי, ללא קשר לחברת התרופות. המאמר מתפרסם בעיתונות הרפואית. במידה והתוצאות מראות שהתרופה מועילה, חברת התרופות כמובן מרוצה. אך בהחלט יתכן שהתוצאות יראו שהתרופה לא מועילה. גם במקרה כזה המחקר יפורסם. זה הסיכון המחושב שחברת התרופות נוטלת על עצמה. במידה והתרופה נכשלת החברה תספוג הפסד כספי ניכר.

ניתן לתאר מצב בו חברת תרופות שממנה מחקר אשר תוצאותיו אינן לרוחה תעדיף לאסור את פרסומו כדי להסתיר את תוצאותיו. במטרה למנוע אפשרות זו יש כיום חובה לרשום כל מחקר מעין זה המבוצע בכל ארץ בעולם עוד בשלב תכנונו במרכז לניסויים קליניים בארה״ב (https://clinicaltrials.gov). הרישום כולל פרטים על יוזם המחקר, על המממן, מטרת המחקר, אופן גיוס המשתתפים, כמה משתתפים מתכננים לגייס ומשך המחקר. יוזם המחקר חייב לעדכן את הנתונים לפי אבני דרך קבועות מראש. בסיום המחקר חובה לפרסם את התוצאות לפחות באתר המרכז לניסויים קליניים (לרוב כמובן תפורסמנה התוצאות גם בכתב עת רפואי).   כדי לודא שיוזמי המחקרים ירשמו את מחקריהם באתר הושגה הסכמה עם רוב עורכי כתבי העת הרפואיים לפיה מחקר שלא נרשם מראש באתר המרכז לניסויים קליניים – תוצאותיו לא תתקבלנה לפרסום בכתבי העת הרפואיים.

להלן אספתי מדגם מחקרים מהשנים האחרונות שתוצאותיהם אכזבו את חברות התרופות שיזמו אותם:

חברת פייזר (Pfizer) יזמה מחקר, שמטרתו לבדוק את יעילותה של תרופה בשם Torcetrapib בהקטנת שעור תחלואה וסקולרית (התקף לב, אירוע מוחי תמותה ממחלת לב). תרופה זו מעלה את הכולסטרול הטוב בשיעור ניכר, כפי שהוכח במחקרים קודמים בעלי מספר משתתפים קטן. ההשערה הייתה שעליה ברמת הכולסטרול הטוב תפחית את הסיכון להתקף לב, אירוע מוחי ותמותה. במחקר נכללו 15,067 משתתפים. ועדת הבטיחות הפסיקה את המחקר לפני המועד המתוכנן, כיון שהתברר שהסיכון לאירוע לבבי או תמותה היה גבוה יותר בקבוצת החולים שקבלו את התרופה. המחקר פורסם בשנת 2007 בכתב העת The New England Journal of Medicine התרופה לא שווקה לשימוש.

חברת הופמן לה רוש (F. Hoffmann–La Roche) יזמה מחקר, שמטרתו לבדוק את יעילותה של תרופה בשם dalcetrapib בהקטנת שעור תחלואה וסקולרית (התקף לב, אירוע מוחי תמותה מסיבה לבבית). גם תרופה זו מעלה את הכולסטרול הטוב בדומה ל Torcetrapib, והשערת המחקר הייתה דומה. במחקר נכללו 15,871 משתתפים. תוצאת המחקר הראתה שלא היה הבדל בין קבוצת המחקר לקבוצת האינבו מבחינת תחלואה ותמותה. כלומר התרופה לא הועילה אך גם לא הזיקה. למותר לציין כי מבחינת חברת התרופות רק תרופה מועילה נחשבת. תרופה שלא מועילה ותרופה שמזיקה הן הינו הך.  המחקר פורסם בשנת 2012 בכתב העת The New England Journal of Medicine התרופה לא שווקה לשימוש

חברת סנופי- אוונטיס (Sanofi-Aventis) יזמה מחקר, שמטרתו לבדוק את יעילותה של תרופה בשם Dronedarone או בשם מסחרי מולטאק כטיפול בחולים עם פרפור פרוזדורים קבוע. יש לציין כי תרופה זו כבר הייתה בשימוש קליני בעקבות מחקרים קודמים שהוכיחו את יעילותה בחולים עם פרפור פרוזדורים התקפי. החברה שאפה להרחיב את השימוש בתרופה ולכן יזמה את המחקר הזה. המחקר הופסק על ידי ועדת הבטיחות לאחר שגויסו 3,236 משתתפים, וזאת כיון שבקבוצת החולים שקבלו את תרופת המחקר, היו יותר מקרים של אי ספיקת לב, אירועים מוחיים ותמותה, מאשר בקבוצת האינבו. המחקר פורסם בשנת 2012 בכתב העת The New England Journal of Medicine השימוש בתרופה נמשך, אך הוגבל לחולים עם פרפור פרוזדורים התקפי בעלי תפקוד לב תקין וללא אי ספיקת לב.

חברת אבוט (Abbott Laboratories) יזמה מחקר, שמטרתו לבדוק את היעילות של תכשיר שהכיל ניאצין בשחרור איטי (extended-release niacin) במניעת תמותה, התקף לב או אירוע מוחי.  המחקר כלל 3,414 חולים והופסק לאחר 3 שנים. לא נמצא הבדל בין קבוצת המחקר לקבוצת האינבו מבחינת תחלואה ותמותה. המחקר פורסם בשנת 2011 בכתב העת The New England Journal of Medicine

חברת מרק (Merck) יזמה מחקר שמטרתו לבדוק יעילות של תכשיר ניאצין אחר אשר הכיל ניאצין בשחרור איטי יחד עם laropiprant שהוא תרופה המונעת את גלי החום הנובעים מניאצין ומגבילים את השימוש בו. התרופה נקראה טרדפטיב. החקר כלל 25,673  משתתפים המחקר הופסק לאחר 3.9 שנים בשל תופעות לואי מרובות בקבוצת המחקר.  הסיבות להפסקת הטיפול פורסמו בכתב העת European Heart Journal בשנת 2013. בעקבות מחקר זה הופסק השיווק של טרדפטיב.

בשל שני המחקרים הנ”ל בנוגע לניאצין, חדל  איגוד הלב האמריקני להמליץ על ניאצין כטיפול בסובלים מכולסטרול או טריגליצרידים גבוהים, כפי שפורסם בהנחיות לטיפול בכולסטרול משנת 2014.  

חברת גלסקו-סמיתקליין (GlaxoSmithKline) יזמה מחקר, שמטרתו לבדוק את יעילותה של תרופה בשם Darapladib במניעת התקף לב אירוע מוחי או מוות. במחקר השתתפו 15,828 חולים. המחקר נמשך 3.7 שנים ובסיומו התברר כי התרופה לא מנעה תחלואה בהשוואה לאינבו. המחקר פורסם בשנת 2014 בכתב העת The New England Journal of Medicine. התרופה לא שווקה לשימוש.

תיארתי כאן  6 מחקרים מתחום הלב, יש עוד גם מתחומי רפואה אחרים, בכל אחד מהמחקרים השתתפו אלפי חולים, המימון ניתן על ידי חברת תרופות, אך המחקר נוהל באופן עצמאי ואובייקטיבי והראיה: המחקרים פורסמו למרות שתוצאותיהם גרמו נזק כלכלי לחברות התרופות יוזמות המחקר. 

הטענה כי חברות התרופות קובעות את תוצאות המחקרים וכך מכתיבות לרופאים שימוש בתרופות אינה נכונה.

נכון שלא ניתן והבטיח העדר השפעה זרה על מחקר קטן שמבוצע בבית חולים יחיד, אך מחקרים כאלה לא מהווים בסיס לשינוי מדיניות טיפול. לעומת זאת, כפי שתיארתי כאן הממסד הרפואי השכיל ליצור מערכת שמונעת בהצלחה השפעות זרות על מחקרים רפואיים גדולים מפאזה III  – שהם המחקרים החשובים קלינית, כיון שעל פי תוצאותיהם נקבעת מדיניות האבחון והטיפול במצבים הרפואיים השונים.